인간 배아 발달: 인간 배아의 성장 및 분화 단계 추적
인간 배아 발달은 수정란이 배아로 알려진 복잡한 다세포 유기체로 발달하는 과정을 말합니다. 이 놀라운 과정은 궁극적으로 인체의 모든 조직과 기관을 발생시키는 특정 사건, 세포 분열 및 분화 과정으로 표시되는 일련의 단계를 포함합니다. 인간 배아 발달을 이해하는 것은 생명의 기원, 발달 생물학 및 의학 연구를 연구하는 데 매우 중요합니다.
인간 배아 발달의 세부 사항을 살펴보겠습니다.
수정:
수정은 정자 세포가 난자 세포와 융합하여 접합체를 형성할 때 발생하는 인간 배아 발달의 중요한 과정입니다. 그것은 새로운 개인의 삶의 시작을 표시하고 배아 발달로 이어지는 일련의 사건을 시작합니다. 여기에서는 수정 과정을 자세히 설명합니다.
정자 성숙: 정자 세포는 정자 형성이라는 과정을 통해 고환에서 생성됩니다. 미성숙 정자 세포는 정자 세포가 부고환 내에서 성숙되어 수영할 수 있는 능력과 운동성을 갖게 됩니다. 이 프로세스는 몇 주가 소요됩니다.
정자 수송: 성교 중에 정자는 질로 사정됩니다. 그런 다음 정자 세포는 근육 수축과 자궁 경부 점액의 도움을 받아 여성 생식 기관을 통과합니다. 그들은 자궁 경부, 자궁을 통해 수영하고 결국 수정이 일어나는 나팔관에 도달합니다.
배란: 수정은 성숙한 난자 또는 난자가 난소에서 배출되는 월경 주기의 특정 기간 동안에만 발생할 수 있습니다. 이 과정을 배란이라고 하며 일반적으로 월경 주기 중간에 발생합니다.
정자-난자 상호작용: 나팔관에 들어가면 정자 세포는 능력을 발휘하여 난자를 수정하는 능력을 얻을 수 있는 과정인 용량화를 겪습니다. 수용된 정자 세포는 코로나 라디에타 및 투명대를 포함하여 난자를 둘러싼 보호층을 통해 이동합니다.
투명대 침투: 투명대는 난자를 둘러싸고 있는 당단백질이 풍부한 층입니다. 정자 세포는 이 층을 통과하는 데 도움이 되는 효소를 방출하여 한 정자가 난자의 원형질막과 접촉할 수 있도록 합니다.
정자와 난자의 융합: 정자가 난자의 원형질막에 도달하면 특정 수용체에 결합합니다. 이 결합은 정자와 난자 모두에서 일련의 생화학적 변화를 유발하여 세포막의 융합을 유도합니다. 이 융합을 통해 머리에 포함된 정자의 유전 물질이 난자에 들어갈 수 있습니다.
접합체의 형성: 정자의 유전 물질이 난자에 들어가면 정자의 핵과 난자가 결합하여 접합자라는 단세포 배아가 형성됩니다. 접합체는 어머니와 아버지의 완전한 염색체 세트를 포함하고 있어 발달 중인 개인의 유전적 특성을 결정합니다.
착상: 수정 후 수정란은 세포 분열을 시작하고 자궁을 향해 나팔관을 따라 이동합니다. 이 여정 동안 접합체는 계속 분열하여 배반포라고 하는 속이 빈 세포 공을 형성합니다. 수정 후 약 5~7일이 지나면 배반포가 자궁 내막에 착상하여 임신이 시작됩니다.
분열 및 배반포 형성:
수정: 앞서 언급했듯이 수정은 정자 세포가 난자 세포(난자)와 융합하여 수정란을 형성하는 과정입니다. 이것은 나팔관에서 발생합니다. 접합체는 양 부모의 완전한 염색체 세트를 포함하며 배아 발달의 시작을 표시합니다.
분열(Cleavage): 수정 후 접합체는 분열(Cleavage)이라는 과정을 거치는데, 여기서 중요한 성장 없이 급속한 세포 분열을 겪습니다. 접합체는 항구라고 불리는 더 작은 세포로 나뉩니다. 이 분열은 상실배라고 하는 세포의 단단한 공을 형성합니다.
상실배 형성: 상실배는 자궁을 향해 나팔관 아래로 이동하면서 계속 분열합니다. 수정 후 약 4~5일에 세포 분열을 더 진행하고 배반포라고 하는 속이 빈 세포 공을 형성합니다.
배반포 구조: 배반포는 내부 세포 덩어리(ICM)와 영양막이라고 하는 외부 층의 두 부분으로 구분됩니다. ICM은 나중에 배아로 발전할 세포의 집합체이며 영양막은 태반 형성에 기여합니다.
배반포 이식: 수정 후 약 5~7일 후에 배반포가 자궁에 도달하여 착상을 합니다. 이식에는 배반포가 자궁 내막(자궁내막)에 부착되는 과정이 포함됩니다. trophoblast 세포는 자궁 내막을 침범하고 모체 혈관과 연결을 설정하기 때문에 이식 과정에서 중요한 역할을 합니다.
양막의 형성: 착상 후 배반포는 더 많은 변화를 겪습니다. 체액은 배반포 내에 축적되기 시작하여 양막강이라는 공동을 생성합니다. 양막강은 미래의 배아를 둘러싸고 보호와 쿠션을 제공합니다.
세포층의 분화: 배반포 내에서 세포는 별개의 층으로 분화하기 시작합니다. 내부 세포 덩어리(ICM)는 상배엽과 하배엽의 두 층으로 분화됩니다. epiblast는 배아를 일으키고 hypoblast는 extraembryonic 구조에 기여합니다. trophoblast는 또한 cytotrophoblast와 syncytiotrophoblast의 두 층으로 분화됩니다.
태반의 발달: 합포체 영양막 세포는 계속해서 자궁 내막을 침범하여 융모막 융모라고 하는 손가락 모양의 돌기를 형성합니다. 이 융모는 산모의 혈관과 상호 작용하여 산모와 태아의 혈류 사이에서 영양분, 산소 및 폐기물의 교환을 촉진합니다. 융모막 융모는 모체 조직과 함께 태반을 형성하며 태반은 발달 중인 배아에 필수적인 지원과 영양을 제공합니다.
이식:
착상은 난자가 정자에 의해 수정된 후 형성된 구조인 배반포가 자궁 내막으로 알려진 자궁 내막에 부착되어 내부에 삽입되는 인간 배아 발달의 중요한 과정입니다. 그것은 임신 확립에 중요한 이정표를 표시합니다. 이식 과정에 대한 자세한 설명은 다음과 같습니다.
자궁 도착: 수정 후 배반포는 여러 분열을 거쳐 나팔관을 통해 자궁으로 이동합니다. 이 여정은 약 5-7일이 소요됩니다.
자궁 내막에 도달: 배반포가 자궁에 도달할 때까지 배반포는 영양막이라고 하는 외부 층과 내부 세포 덩어리(ICM)라는 두 부분으로 구분되는 속이 빈 구형으로 발달합니다. trophoblast는 이식에 중요한 역할을 합니다..
평행: 평행은 배반포와 자궁 내막 사이의 초기 접촉입니다. 영양막은 자궁 내막, 특히 자궁을 감싸고 있는 상피 세포에 부착됩니다.
부착: 부착 후 영양막은 자궁내막에 단단히 부착됩니다. 이 부착은 영양막과 자궁내막 세포 사이의 상호 작용을 촉진하는 세포 부착 분자 및 인테그린을 포함한 다양한 분자에 의해 매개됩니다.
침습: 영양막 세포가 자궁내막을 침범하기 시작하여 자궁 조직을 파괴하고 배반포가 들어갈 공간을 만듭니다. 이러한 침입은 영양막 세포의 효소 활동에 의해 촉진되어 자궁내막층을 통과할 수 있습니다.
합포체영양막 형성: 영양막이 자궁내막을 침범함에 따라 합포체영양막이라고 하는 특수한 층이 형성됩니다. syncytiotrophoblast는 뚜렷한 세포 경계가 없는 세포의 다핵 층입니다. 그것은 모체 혈액 공급과 발육 중인 배아 사이의 연결을 확립하는 데 중요한 역할을 합니다.
혈액 공급 확립: 합포체영양막은 계속해서 자궁내막 깊숙이 침투하여 융모막 융모라고 하는 손가락 모양의 돌기를 형성합니다. 이 융모는 모체 혈관과 상호 작용하여 모체 순환과 태아 순환 사이에서 영양분, 산소 및 폐기물의 교환을 허용합니다.
태반의 형성: 발달 중인 배아는 영양과 지원을 위해 태반에 의존합니다. trophoblast가 계속 침입하고 모체 혈관과 연결을 설정함에 따라 태반의 기초를 형성합니다. 태반은 모체와 발달 중인 배아 사이의 가스, 영양분 및 노폐물의 교환을 촉진하는 역할을 합니다.
착상은 배반포와 모체 자궁내막 사이의 엄격하게 조절되는 일련의 상호 작용을 포함하는 복잡한 과정입니다. 태반의 성공적인 부착 및 확립을 보장하기 위해서는 분자 신호, 세포 부착 및 침습적 과정의 정확한 조정이 필요합니다. 착상이 완료되면 배아는 산모로부터 필요한 영양분과 지원을 받을 수 있어 배아 발달의 시작을 알립니다.
낭배 형성 및 배아층 형성:
Gastrulation은 이식 후 발생하는 인간 배아 발달 과정의 핵심 과정입니다. 그것은 배아에서 세포의 재배열과 이동을 포함하여 외배엽, 중배엽 및 내배엽의 세 가지 별개의 배엽을 형성합니다. 이러한 배엽층은 발달 중인 배아에서 다양한 조직과 기관을 생성합니다. 낭배 형성 및 배아층 형성에 대한 자세한 설명은 다음과 같습니다.
낭배 형성의 시작: 배아 발생 3주경에 낭배 형성이 시작됩니다. 그것은 배아의 전후방 및 배 쪽 축을 설정하는 신호 분자 및 유전자 발현 패턴에 의해 시작됩니다.
원시조(Primitive Streak)의 형성: 원시조(Primitive Streak)는 배아원판(embryonic disc)의 정중선을 따라 형성되는 구조로, 3개의 배엽층으로 구성된 편평한 원형 구조이다. 프리미티브 스트릭은 낭배 형성의 조직화 센터 역할을 합니다.
외배엽 세포 이동: 배아 디스크의 상층인 외배엽 세포가 원시선으로 이동합니다. 이러한 이동하는 세포를 유입 세포라고 합니다. 원시 선조를 향해 이동함에 따라 아래에 있는 하배엽 세포를 대체합니다.
생식층의 형성: 침입 세포가 원시 선조에 도달하면 추가 재배열 및 이동을 거쳐 3개의 생식층을 형성합니다.
외배엽: 일부 침입 세포는 정중선을 따라 이동하고 위에 있는 외배엽 세포를 대체하여 외배엽을 발생시킵니다. 외배엽은 결국 신경계, 피부, 모발 및 기타 외부 구조를 형성합니다.
중배엽: 원시조를 통과하여 외배엽과 내배엽 사이의 공간에 정착하는 침윤세포가 중배엽이 된다. 중배엽은 근육, 뼈, 혈관 및 생식계를 포함한 다양한 조직을 생성합니다.
내배엽: 정중선 영역에서 하배엽 세포에 침투하여 변위 하는 세포가 내배엽이 됩니다. 내배엽은 소화관, 호흡계 및 땀샘과 같은 내부 장기의 내벽으로 발달합니다.
Notochord의 형성: 위배 형성 동안 일부 중배엽 세포가 이동하여 Notochord라고 하는 막대 모양의 구조를 형성합니다. notochord는 발생하는 배아의 신호 전달 및 패턴화에 중요한 역할을 하며 축 골격의 형성을 위한 발판 역할을 합니다.
생식층 조직의 확립: 일단 생식층이 형성되면 더 많은 패턴화 및 분화를 거친다. 신호 분자와 유전자 발현 패턴은 각 배아층 내의 세포가 특정 운명을 받아들이고 다양한 조직과 기관으로 발달하도록 안내합니다.
낭배형성 및 배아층 형성은 인간 배아 발달의 기본 과정입니다. 그들은 배아의 기본 신체 계획을 수립하고 장기, 조직 및 구조의 후속 발달을 위한 토대를 마련합니다. 낭배형성 동안 형성된 외배엽, 중배엽 및 내배엽은 인체를 구성하는 다양한 세포 유형을 발생시켜 조직과 기관의 복잡하고 복잡한 구성을 가능하게 합니다.
조직 형성:
조직 형성은 세포를 별개의 조직 유형으로 분화 및 조직화하는 것과 관련된 인간 배아 발달 동안 중요한 과정입니다. 3개의 주요 배엽층(외배엽, 중배엽 및 내배엽)이 형성되는 낭배 형성 후에 발생합니다. 다음은 인간 배아 발달의 조직 형성에 대한 자세한 설명입니다.
세포 분화: 낭배형성 후, 각 배아층 내의 세포는 분화를 거치며 특정 정체성과 기능을 획득합니다. 신호 분자와 유전자 발현 패턴은 세포 분화를 유도하는 데 중요한 역할을 합니다. 세포는 주변 환경으로부터 신호를 받아 특정 유전자를 활성화하고 세포의 운명을 결정하는 유전자 발현의 변화를 유발합니다.
상피 조직 형성: 상피 조직은 배아 발생 중에 형성되는 최초의 조직 유형 중 하나입니다. 상피 세포는 서로 빽빽하게 밀집되어 있으며 장기, 혈관 및 체강의 표면을 감싸는 연속적인 층을 형성합니다. 상피 조직은 장벽 역할을 하고 하부 조직을 보호하며 선택적 수송을 촉진합니다. 상피 세포는 위치 및 특정 기능에 따라 단순 편평 상피, 직육면체 또는 원주 상피와 같은 여러 유형으로 분화됩니다.
중간엽 조직 형성: 중간엽 조직은 중배엽에서 발생하여 뼈, 연골, 혈액 및 근육을 포함한 결합 조직을 생성합니다. 중간엽 조직이 형성되는 동안 중간엽 세포는 중간엽 응축이라는 과정을 거치며 여기에서 함께 이동하고 응집합니다. 이 응집은 유전자 발현 및 세포 신호의 변화를 유발하여 연결 조직 내에서 중간엽 세포를 특화된 세포 유형으로 분화시킵니다.
조직형성: 조직형성은 특수 조직이 기능적 기관을 형성하기 위해 조직하고 상호 작용하는 기관 형성 과정입니다. Organogenesis 동안 다른 세균 층의 세포는 성장, 이동 및 분화를 조정하여 복잡한 3차원 구조를 형성합니다. 세포와 주변 환경 사이의 신호 상호 작용은 조직 형성을 안내하는 데 중요한 역할을 합니다. 심장, 폐, 간, 신장 및 뇌와 같은 다양한 기관은 특정 형태 형성 과정과 조직 상호 작용을 통해 발달합니다.
세포 이동 및 조직 재형성: 조직 형성 중에 세포는 종종 이동 및 재배열을 거쳐 적절한 조직 구조를 확립합니다. 세포 이동은 신경관, 사지 및 맥관 구조와 같은 구조의 형성에 필수적입니다. 또한 조직 리모델링은 세포가 성장하고 변화하는 배아의 요구 사항을 수용하기 위해 모양, 크기 및 방향을 변경함에 따라 발생합니다.
세포-세포 상호작용 및 세포 외 기질: 세포-세포 상호작용 및 세포외 기질(ECM)은 조직 형성에 중요한 역할을 합니다. 세포 접착 분자 및 신호 분자는 세포 간 상호 작용을 중재하여 세포가 통신하고 조직으로 조직할 수 있도록 합니다. 단백질과 다당류로 구성된 ECM은 세포 행동과 조직 구성에 대한 구조적 지원, 안내 단서 및 규제 신호를 제공합니다.
이러한 과정을 통해 인간 배아 발달 과정에서 특정 기능과 구조를 가진 조직이 형성됩니다. 서로 다른 조직 유형으로의 조정된 분화, 이동 및 세포의 조직화는 장기의 후속 발달 및 기능적 신체의 확립을 위한 토대를 마련합니다. 조직 형성은 유전 프로그램, 세포 신호 및 주변 환경과의 상호 작용에 의해 엄격하게 규제되는 역동적이고 복잡한 과정입니다.
태아 발달:
태아 발달은 인간 임신 중에 배아가 태아로 성장하고 성숙하는 것을 말합니다. 그것은 세포의 분화와 전문화, 장기와 신체 시스템의 발달, 태아의 전반적인 성장을 포함하는 놀라운 과정입니다. 다음은 인간 배아 발달에서 태아 발달에 대한 자세한 설명입니다.
초기 태아 발달: 배아기(약 8주)가 끝나면 모든 주요 기관계가 형성되고 배아는 태아로 간주됩니다. 태아 초기에는 기존 구조의 급속한 성장과 개선에 중점을 둡니다. 머리가 더 뚜렷해지고 눈, 귀, 코, 입 등의 얼굴 특징이 계속해서 발달합니다. 팔다리가 길어지고 손가락과 발가락이 더 뚜렷해집니다. 골격이 골화 되기 시작하고 근육이 발달하여 움직일 수 있습니다.
장기 시스템 발달: 태아 발달 동안 장기와 신체 시스템은 계속해서 성숙하고 완전히 기능하게 됩니다. 심실이 성장하고 판막이 발달함에 따라 심혈관계는 상당한 변화를 겪습니다. 호흡계가 발달하고 폐는 서서히 폐포라고 하는 기낭을 형성합니다. 간, 췌장 및 장이 발달하고 각각의 기능을 수행할 수 있게 되면서 소화 시스템이 성숙해집니다. 소변을 생성하는 신장과 함께 비뇨계가 형성됩니다. 신경계는 뇌와 척수가 계속해서 성장하고 발달함에 따라 더욱 복잡해집니다.
감각 발달: 태아 발달에는 감각 기관의 성숙이 포함됩니다. 눈이 발달하고 이를 보호하기 위해 눈꺼풀이 형성됩니다. 귀는 청각을 담당하는 내부 구조를 발달시키고 태아는 소리에 반응하게 됩니다. 혀에 미뢰가 형성되고 피부가 민감해짐에 따라 촉각이 발달합니다. 감각 기관과 뇌 사이의 신경 연결이 계속 발달하여 태아가 다양한 자극을 인식하고 반응할 수 있게 됩니다.
성장 및 신체 비율: 태아 발달은 급속한 성장과 다양한 신체 부위의 비례 발달을 특징으로 합니다. 지방 조직이 피부 아래에 축적되면서 태아의 체중이 증가합니다. 몸의 비율이 더욱 균형을 이루고 머리는 몸에 비례하여 작아집니다. 팔다리는 계속해서 늘어나고 태아는 반사와 움직임을 발달시킵니다. 태아기 말까지 태아의 길이는 일반적으로 약 40cm(16인치)이고 무게는 몇 파운드입니다.
다른 시스템의 성숙: 장기 시스템 개발 외에도 태아 발달 중에 다른 중요한 프로세스가 발생합니다. 면역 체계가 성숙하여 태아에게 감염에 대한 일정 수준의 보호 기능을 제공합니다. 내분비계가 발달하여 갑상선, 부신, 생식 기관과 같은 호르몬 생산 기관이 기능하게 됩니다. 생식 기관이 분화되고 성별에 따른 구조가 형성됩니다.
마지막 3개월: 임신 마지막 3개월 동안 태아는 더 성장하고 성숙해집니다. 신체 시스템은 계속해서 개선되고 태아는 절연 및 에너지 비축을 위해 더 많은 체지방을 얻습니다. 출생 후 효율적인 호흡에 필요한 물질인 계면활성제의 생산과 함께 폐 발달이 진행됩니다. 태아는 외부 자극에 더 잘 반응하고 뇌 활동이 증가합니다. 3분기 말까지 태아는 완전히 발달되어 출산할 준비가 된 것으로 간주됩니다.
태아 발달 전반에 걸쳐 태아는 양수로 둘러싸여 있어 완충 작용을 하고 외부 힘으로부터 태아를 보호합니다. 태반은 탯줄을 통해 태아와 연결되어 영양분, 산소, 노폐물 제거 등을 제공하여 태아의 성장과 발육을 촉진합니다.
태아 발달은 여러 달에 걸쳐 장기, 시스템 및 구조의 순차적 발달을 수반하는 복잡하고 복잡한 과정입니다. 유전적 요인, 환경적 요인, 태아와 모체 환경 간의 상호 작용에 의해 영향을 받습니다.
기형 발생 및 선천성 이상:
최기형성은 특정 물질, 작용제 또는 환경 요인이 임신 중 배아 또는 태아의 발달 이상 또는 선천적 기형을 일으키는 능력을 말합니다. 이러한 기형 유발 물질은 정상적인 배아 발달 과정을 방해하여 발달 중인 아기의 구조적 또는 기능적 이상을 유발할 수 있습니다. 다음은 인간 배아 발달의 최기형성 및 선천적 기형에 대한 자세한 설명입니다.
기형 유발 물질: 기형 유발 물질은 발달 중인 배아나 태아에 노출되었을 때 선천적 결손이나 발달 이상을 일으킬 수 있는 물질 또는 요인입니다. 여기에는 약물, 화학 물질, 감염원, 산모의 건강 상태, 방사선 및 환경 요인이 포함될 수 있습니다. 기형 유발 물질의 예로는 특정 약물(예: 탈리도마이드), 알코올, 담배 연기, 불법 약물, 특정 감염(예: 풍진), 방사선 노출 및 특정 산모 건강 상태(예: 통제되지 않는 당뇨병)가 있습니다. 기형 유발 물질에 대한 노출 시기와 기간은 선천성 기형의 유형과 중증도를 결정하는 데 중요한 역할을 합니다.
감수성: 발육 중인 배아 또는 태아는 배아 기간, 특히 임신 3주에서 8주 사이에 기형 유발 효과에 가장 취약합니다. 주요 장기 시스템과 구조가 형성되는 시기입니다. 그러나 특정 기관과 시스템은 임신 기간 내내 계속 발달하며 어떤 단계에서든 기형 유발 물질에 노출되면 잠재적으로 해를 끼칠 수 있습니다. 최기형성 영향에 대한 감수성은 특정 기형 유발 물질, 용량, 노출 기간, 유전적 요인 및 개별 감수성에 따라 다릅니다.
최기형성의 메커니즘: 최기형성은 다양한 메커니즘을 통해 효과를 발휘할 수 있습니다. 그들은 정상적인 세포 과정을 방해하고, 세포 분화를 방해하고, 세포 사멸을 유도하고, 유전자 발현을 변경하고, 조직이나 기관의 형성을 방해하거나 발달에 중요한 특정 효소 또는 단백질의 기능을 손상시킬 수 있습니다. 최기형성의 특정 메커니즘은 관련된 최기형성에 따라 달라질 수 있습니다.
선천성 기형: 선천성 기형은 태어날 때 나타나는 구조적 또는 기능적 기형입니다. 장기, 사지, 골격, 심장, 신경계 및 감각 기관을 포함한 신체의 모든 부분에 영향을 미칠 수 있습니다. 기형 발생 물질 노출과 관련된 선천성 기형의 유형과 중증도는 매우 다양할 수 있습니다. 선천성 기형의 예로는 심장 결함, 구순구개열, 신경관 결함, 사지 이상, 안면 기형 및 지적 장애가 있습니다. 일부 선천적 기형은 사소하고 관리가 가능한 반면 다른 기형은 생명을 위협하거나 심각하게 손상될 수 있습니다.
예방 및 관리: 최기형성 노출을 예방하는 것은 선천성 기형의 위험을 줄이는 데 중요합니다. 여기에는 잠재적인 기형 유발 물질에 대한 의료 서비스 제공자와 임신한 개인의 인식을 촉진하고 적절한 예방 조치를 구현하는 것이 포함됩니다. 이러한 조치에는 알려진 기형 발생 물질 피하기, 임신 중 안전하고 책임 있는 약물 사용 연습, 건강한 생활 방식 유지, 적절한 예방 접종받기, 유해한 화학 물질 또는 환경 위험에 대한 노출 최소화가 포함될 수 있습니다. 최기형성 노출이 발생하는 경우 조기 발견, 진단 및 적절한 관리는 영향을 받는 개인의 결과를 최적화하는 데 도움이 될 수 있습니다.
기형 유발 물질에 대한 모든 노출이 선천적 기형을 초래하는 것은 아니며 그 영향은 개별 요인에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 또한 일부 선천성 기형은 유전적 및 환경적 요인과 관련된 다인성 원인을 가질 수 있습니다. 유전 상담 및 산전 선별 검사는 위험이 높은 개인을 식별하고 임신 중 의사 결정을 위한 정보 및 지원을 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.